背景:动物体内药效评估对于基础研究与治疗性药物研发等有着至关重要的的作用。小鼠肿瘤动物模型包括动物自发肿瘤、诱导性肿瘤和移植性肿瘤。移植性肿瘤具有特性明确、生长一致性好、实验周期短、瘤种丰富和可重复性高等优点。
方法:根据靶点机制,选择合适的肿瘤细胞株及小鼠品系,进行肿瘤接种和给药,观测和记录肿瘤生长情况。
优势:预制化模型仅需最快4周(荷瘤到给药结束),拥有丰富的对照抗体和细胞株,模型肿瘤细胞株批次稳定,重复性高,组内误差小。
案例:dafabe888手机版登录体内药效平台成立于2018年,致力于预制化150+小动物模型以及56天体内药效快速验证服务。截止2022年4月,已成功开发60+肿瘤模型,覆盖主要临床瘤种,成功完成TNFR2、CD39等一系列靶点候选分子的体内药效评估,积累了丰富的针对不同分子类型的项目经验。
服务名称 |
服务详情 |
客户提供 |
交付物 |
周期 |
药效评估(未预制化) |
1. 过表达肿瘤细胞株构建 2. 细胞株质检 3. STR鉴定 4. 成瘤性开发 5. 药效开发验证 6. 药效评价 |
1. 靶点信息 2. 抗体蛋白 3. 实验方案 |
1. 细胞质检数据 2. 肿瘤生长曲线 3. 报告 |
6-8 周 |
药效评估(预制化) |
药效评价 |
1. 靶点信息 2. 抗体蛋白 |
1. 生长曲线 2. 综合分析报告 3. 实验报告 |
4 周 |
多色流式分析 |
组织/血液细胞亚型流式分析 |
标志物名称 |
实验报告 |
1-3 天 |
细胞因子/酶类检测 |
1. 多/单细胞因子 2. 酶类等 |
标志物名称 |
实验报告 |
1-3 天 |
药代动力学分析 |
1. PK实验 2. PK分析 |
1. 靶点信息 2. 抗体蛋白 |
实验报告 |
45 天 |
使用数十种转基因小鼠和不同免疫缺陷型小鼠进行模型开发,已成功构建60+肿瘤模型,模型覆盖临床主要瘤种。
拥有租赁的SPF/Elite级别和独立的普通清洁级动物房,动物均符合行业标准,遵从动物伦理要求。
提供高品质抗体制备、肿瘤细胞株构建和个性化小动物药效评估一站式优质服务。
平台已累计数百个项目经验,覆盖ADC、单抗、双抗/三抗和蛋白等多种分子类型和免疫、自免和代谢等机制靶点。
平台致力于预制化肿瘤模型开发,56天体内药效快速验证服务,加速PCC分子确定。
1.1. 丰富的小鼠品系
dafabe888手机版登录已经成功使用数十个小鼠、大鼠品系构建疾病模型,对抗体药物进行评价。对应不同机制靶点,不同分子类型,选择对应不同的小鼠品系进行模型开发。
动物品系 |
靶点机制 |
分子类型 |
C57BL/6 Balb/c Nude小鼠 CB-17 SCID NOG NCG NSG 转基因小鼠 SD/CD大鼠 |
免疫检查点 肿瘤标志物 自身免疫 肿瘤微环境 血管生成 免疫调节 细胞因子 |
ADC 单克隆抗体 多特异性抗体 重组蛋白 mRNA 小分子 |
1.2. 60+成功肿瘤模型
如Table 1所示,dafabe888手机版登录已成功开发60+肿瘤模型,模型覆盖血液瘤、实体瘤等主要临床瘤种。
Table 1 60+成功肿瘤模型
肿瘤类型 |
种属 |
肿瘤 |
肿瘤名称 |
库存 |
成瘤性 WT/裸鼠/SCID |
成瘤性 NCG/NOG/NSG |
成瘤曲线图参考
|
淋巴癌 |
人 |
Jeko-1 |
人套细胞淋巴瘤细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
1 |
骨髓瘤 |
人 |
MM.1S |
人骨髓瘤细胞株 |
✔ |
|
✔ |
2 |
骨癌 |
人 |
MOLP-8 |
人多发性骨髓瘤细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
3 |
骨癌 |
人 |
NCI-H929 |
人骨髓瘤细胞 |
✔ |
|
✔ |
4 |
淋巴癌 |
人 |
Romas |
人B淋巴细胞瘤细胞 |
✔ |
✔ |
|
5 |
淋巴癌 |
人 |
Raji |
人淋巴瘤细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
6 |
胃癌 |
人 |
AGS |
人胃腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
7 |
胃癌 |
人 |
NUGC-4 |
人胃癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
8 |
胃癌 |
人 |
NCI-N87 |
人胃癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
9 |
胃癌 |
人 |
SNU-16 |
人胃癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
10 |
结肠癌 |
小鼠 |
CT-26 |
小鼠结肠癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
11 |
结肠癌 |
人 |
COLO205 |
人结肠癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
12 |
结肠癌 |
人 |
HT29 |
人结肠癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
13 |
结肠癌 |
小鼠 |
MC38 |
小鼠结肠癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
14 |
胰腺癌 |
人 |
Aspc-1 |
人转移胰腺腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
16 |
胰腺癌 |
人 |
Hs766T |
人胰腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
18 |
胰腺癌 |
人 |
SU.86.86 |
人胰腺导管癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
21 |
肝癌 |
人 |
HepG2 |
人肝癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
22 |
肺癌 |
人 |
HCC827 |
人非小细胞肺癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
23 |
肺癌 |
人 |
A549 |
人非小细胞肺癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
24 |
乳腺癌 |
人 |
MDA-MB -231 |
人乳腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
25 |
乳腺癌 |
人 |
JIMT-1 |
人乳腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
26 |
乳腺癌 |
人 |
BT474 |
人乳腺导管癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
27 |
卵巢癌 |
人 |
SK-OV-3 |
人卵巢癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
28 |
前列腺癌 |
人 |
PC-3 |
人前列腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
29 |
头颈癌 |
人 |
A431 |
人皮肤鳞癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
30 |
咽鳞癌 |
人 |
CAL-27 |
人舌鳞癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
31 |
咽鳞癌 |
人 |
FaDu |
人咽鳞癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
32 |
黑色素瘤 |
人 |
A375 |
人恶性黑色素瘤细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
33 |
黑色素瘤 |
人 |
SK-MEL-5 |
人恶性黑色素瘤细胞 |
✔ |
|
✔ |
34 |
肾癌 |
人 |
huCLDN18.2- HEK293 |
人肾癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
35 |
胃癌 |
人 |
NUGC4-18.2 |
人胃癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
36 |
结肠癌 |
小鼠 |
huCLDN18.2- MC-38 |
小鼠结肠癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
37/38 |
结肠癌 |
人 |
PD-L1- Colo205 |
人结肠癌细胞 |
✔ |
|
✔ |
39 |
前列腺癌 |
人 |
hu-Nectin-4- PC-3 |
人前列腺癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
40 |
卵巢癌 |
人 |
CLDN6-OV90 |
人卵巢癌细胞 |
✔ |
✔ |
|
41 |
胃癌 |
人 |
PD-L1- NCI-N87 |
人胃癌细胞 |
✔ |
✔ |
✔ |
42 |
1.2. 60+成功肿瘤模型
模型肿瘤细胞株批次稳定,重复性高,组内误差小。已有模型的成瘤曲线如下:
dafabe888手机版登录拥有拥有租赁的SPF/Elite级别和独立的普通清洁级动物房,动物均符合行业标准,遵从动物伦理要求。
3.1. 丰富的靶点动物模型经验
如Table 2所示,dafabet黄金手机版动物药效平台已成功完成一系列靶点候选分子的体内药效评估,覆盖免疫、自免、代谢机制的数十个热门靶点,积累了针对ADC、单抗、双抗/三抗和蛋白等不同分子类型的丰富项目经验。
Table 2 dafabet黄金手机版预制化动物药效方案
靶点名称 |
MOA |
dafabet黄金手机版解决方案1 |
dafabet黄金手机版解决方案2 |
对照品1 |
对照品2 |
TIGIT |
免疫检查点 |
hTIGIT-mice |
A375-PBMC重塑模型 |
Tiragolumab |
|
PVRIG |
免疫检查点 |
hPVRIG-mice |
PBMC重塑模型 |
COM701 |
|
TNFR2 |
肿瘤免疫 |
hTNFR2-mice |
PBMC重塑模型 |
Opi Vi |
|
CTLA-4 |
免疫检查点 |
hCTLA-4-mice |
PBMC重塑模型 |
Ipilimumab |
|
EGFR |
RTKs |
A431 |
FaDu |
Centuximab |
Panitumumab |
4-1BB |
肿瘤免疫 |
CT26 |
MC38 |
ABL111 |
ADG106 |
CD39 |
肿瘤免疫 |
MOLP-8 |
|
TTX030 |
|
ROR1 |
ADC |
A549 |
MDA-MB-231 |
Cirmtuzumab |
|
Trop2 |
ADC |
A431 |
MDA-MB-231 |
Sacituzumab |
|
CLDN6 |
肿瘤标志物 |
PA-1 |
CLDN6-OV90 |
IMAB027 |
|
LAG3 |
肿瘤免疫 |
hLAG3-mice |
PBMC重塑模型 |
Relatlimab |
HLX26 |
CD47 |
肿瘤免疫 |
Raji |
SKOV-3 |
Magrolimab |
lemzoparlimab |
PD-L1 |
免疫检查点 |
hPD-L1-mice |
PBMC重塑模型 |
Atezolizumab |
Durvalumab |
PD-1 |
免疫检查点 |
hPD-1-mice |
PBMC重塑模型 |
Pembrolizumab |
Nivolumab |
VEGF |
血管生成 |
COLO-205 |
A431 |
Bevacizumab |
Ramucirumab |
ANGPTL3 |
心血管 |
DIO肥胖模型 |
|
Evinacumab |
|
ALX |
RTKs |
A549 |
MDA-MB-231 |
Enapotamab |
|
DDR1 |
肿瘤免疫 |
CT26 |
B16-F10 |
U.Texas |
|
CLDN18.2 |
肿瘤标志物 |
MC38-hCLDN18.2 |
HEK293-hCLDN18.2 |
IMAB362 |
|
CD40 |
肿瘤免疫 |
hCD40-mice |
|
Selicrelumab |
|
HER2 |
RTKs |
BT474 |
N87 |
Trastuzumab |
Pertuzumab |
CD24 |
肿瘤标志物 |
HT29 |
MCF-7 |
Tel Aviv U |
|
CD100 |
肿瘤免疫 |
CT-26 |
PBMC重塑模型 |
Pamrevlumab |
|
TSLP |
自免 |
OVA模型 |
|
Tezepelumab |
|
BCMA |
肿瘤标志物 |
NCI-H929 |
MM.1S |
GSK2857916 |
|
竞品A在Balb/c小鼠CT26肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 1所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示:3 MPK剂量下肿瘤抑制率为95%,能够显著抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 1 Tumor growth inhibition
竞品B和竞品C分子在裸鼠N87胃癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 2所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药四周。结果显示竞品B和竞品C的肿瘤抑制率为85.5%和53%,能够显著抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 2 Tumor growth inhibition
Bevacizumab抗体分子在裸鼠COLO205结肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 3所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示0.95 MPK剂量下Bevacizumab的肿瘤抑制率高达42%,表明该模型构建成功。
Fig. 3 Tumor growth inhibition
Magrolimab分子在NOD/SCID小鼠Raji淋巴瘤模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 4所示。分对照组和治疗组,每周给药三次,连续给药三周。结果显示Magrolimab的肿瘤抑制率为89.3%,能够显著性抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 4 Tumor growth inhibition
GSK2857916抗体分子在NOD/SCID小鼠MM.1S骨髓瘤细胞模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 5所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示5 MPK剂量下肿瘤抑制率高达53%,表明该模型构建成功。
Fig. 5 Tumor growth inhibition
APX005在裸鼠Romas肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 6所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示:5 MPK剂量下肿瘤抑制率为92.7%。
Fig. 6 Tumor growth inhibition
竞品D分子在NCG小鼠MOLP-8骨髓瘤模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 7所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示竞品D单药能够抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 7 Tumor growth inhibition
Ipilimumab抗体分子在CTLA-4人源化小鼠MC38结肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 8所示。分对照组和治疗组,每周给药三次,连续给药三周。结果显示Ipilimumab具有剂量依赖的肿瘤抑制效应,表明该模型构建成功。
Fig. 8 Tumor growth inhibition
OPI在TNFR2人源化小鼠MC38肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 9所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示:15 MPK剂量下,OPI的肿瘤抑制率为99.9%,表明该模型构建成功。
Fig. 9 Tumor growth inhibition
Relatimab分子在LAG3人源化小鼠MC38结肠癌肿瘤模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 10所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示联用效果下Avelumab和Relatimab的肿瘤抑制率为76.2%,能够显著抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 10 Tumor growth inhibition
Panitumumab在NCG小鼠A431头颈癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 11所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药两周。结果显示:0.7 MPK剂量下,肿瘤抑制率为84.8%,能够显著抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 11 Tumor growth inhibition
竞品E-MMAE分子在裸鼠HT-29肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 1所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药三周。结果显示竞品E-MMAE的肿瘤抑制率为89.3%,能够显著抑制肿瘤生长,表明该模型构建成功。
Fig. 12 Tumor growth inhibition
三抗分子(TriAb)在N87胃癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 13所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药四周。结果显示在同等摩尔剂量下三抗分子(TriAb)的肿瘤抑制率高达83.4%,具有协同药效,表明该模型可以用于三特异抗体的药效评估。
Fig. 13 Tumor growth inhibition
Atezolizumab和Bevacizumab在免疫系统重塑的NOG小鼠COLO205肠癌模型的体内抗肿瘤药效验证结果如Fig. 14所示。分对照组和治疗组,每周给药两次,连续给药两周。结果显示:同等摩尔剂量下,联用下的肿瘤抑制率为90.6%,具有协同药效,表明该模型可以用于双特异抗体的药效评估。
Fig. 14 Tumor growth inhibition
抗体分子(BM)的体内药效评估完成后,取小鼠肝脏进行谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)检测,以评估其肝毒性。结果如Fig. 15所示,参比抗体(BM)的ALT浓度与AST水平升高,与专利一致,表明该检测方法可靠。
Fig. 15 The levels of ALT and AST in mice liver